増田陽子のビタミンCブログ

ビタミンCから、分子栄養学や機能性医学、予防医学、アンチエイジングの世界を知りました。ビタミンC療法のメッカであるリオルダンクリニックで勉強中です。勉強したことの記録ですが、読んだもの全てをまとめているわけではなく、勉強になったことを書き出している感じです。

TET2とビタミンCのエピジェネティックな関係

ガン ビタミンC

ビタミンCとTET2の関連について、わかりやすく！

 

ビタミンCが培養中のTET酵素の活性を促進する（1）ということがわかっており、最近の研究で、ビタミンCはTET2と同じように、TET2欠損マウスおよびヒト細胞の造血を回復させる（2,3）ということが発見された。

 

そもそもTET2って？

・腫瘍抑制遺伝子（4,5）で、多くの血液悪性腫瘍（6,7,8）や他の腫瘍型（9-11）でダウンレギュレーションが認められている。TET2ダウンレギュレーションの一部は予後不良で、生存率が低下することが認められている（12-14）。

それが、膠芽腫でも認められた（15）ので、12/11の論文が出た、という経緯。 

 

・α-ケトグルタレートおよびFe2 +依存性ジオキシゲナーゼで、ビタミンCはこれらの補酵素  

 

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・5-メチルシトシン（5mc）が酸化され、5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmc）、5-ホルミルシトシン（5fc）、および5-カルボキシルシトシン（5Cac）になるのを触媒する。 

 

・5hmc, 5fc, 5CacはDNAの脱メチル化の重要な中間体であり、BER（塩基除去修復：DNA塩基の損傷を修復する）を行う。 

 

・TET2のダウンレギュレーションはDNAの過剰メチル化と関連し、造血幹細胞の異常な自己再生が起こり癌化が促進される（2）  

 

 

・ビタミンCはα-ケトグルタレートおよびFe2 +依存性ジオキシゲナーゼの補酵素であり、TET2の働きを戻すが、造血幹細胞は他の前駆細胞に比べて、20倍、Slc23a2トランスポーターを発現しており、ビタミンCそれを介して細胞内に入る。 

 

・また、PARPはBERの必須メディエーターであるが、ビタミンCにより機能が戻ったTET2はRAPR阻害の感受性を高める（RAPR阻害剤であるオラパリブは、ビタミンCとの併用でより強い白血病細胞への殺傷能が示された（2）。

 

・FLT3-ITD（細胞増殖に促進的な遺伝子変異）マウス、およびFLT3ITDとTET2変異の両方をもつマウスで、ビタミンC欠乏が白血病化を促進することも示されている（3）。

 

 

  1. Blaschke K, Ebata KT, Karimi MM, et al.  Vitamin C induces Tet-dependent DNA demethylation and a blastocyst-like state in ES cells. Nature. 2013;500:222-226
  2. Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, et al.  restoration of TET2 function blocks aberrant self-renewal and leukemia progression. Cell. 2017;170:1079-1095.e20.
  3. Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, et al.  Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis. Nature. 2017;doi: 10.1038/nature23876. [Epub ahead of print].
  1. Huang Y, Wang G, Liang Z, Yang Y, Cui L, Liu CY. Loss of nuclear localization of TET2 in colorectal cancer. Clin Epigenetics. 2016; 8:9. https://doi.org/10.1186/s13148-016-0176-7.
  2. Mercher T, Quivoron C, Couronne L, Bastard C, Vainchenker W, Bernard OA. TET2, a tumor suppressor in hematological disorders. Biochim Biophys Acta. 2012; 1825:173–7.https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2011.12.002.
  3. Langemeijer SM, Kuiper RP, Berends M, Knops R, Aslanyan MG, Massop M, Stevens-Linders E, van Hoogen P, van Kessel AG, Raymakers RA, Kamping EJ, Verhoef GE, Verburgh E, et al. Acquired mutations in TET2 are common in myelodysplastic syndromes. Nat Genet. 2009; 41:838–42. https://doi.org/10.1038/ng.391.
  4. Delhommeau F, Dupont S, Della Valle V, James C, Trannoy S, Masse A, Kosmider O, Le Couedic JP, Robert F, Alberdi A, Lecluse Y, Plo I, Dreyfus FJ, et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med. 2009; 360:2289–301.https://doi.org/10.1056/NEJMoa0810069.
  5. Pan F, Weeks O, Yang FC, Xu M. The TET2 interactors and their links to hematological malignancies. IUBMB Life. 2015; 67:438–45.https://doi.org/10.1002/iub.1389.
  6. Lian CG, Xu Y, Ceol C, Wu F, Larson A, Dresser K, Xu W, Tan L, Hu Y, Zhan Q, Lee CW, Hu D, Lian BQ, et al. Loss of 5-hydroxymethylcytosine is an epigenetic hallmark of melanoma. Cell. 2012; 150:1135–46. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.07.033.
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  8. Song F, Amos CI, Lee JE, Lian CG, Fang S, Liu H, MacGregor S, Iles MM, Law MH, Lindeman NI, Montgomery GW, Duffy DL, Cust AE, et al. Identification of a melanoma susceptibility locus and somatic mutation in TET2. Carcinogenesis. 2014; 35:2097–101.https://doi.org/10.1093/carcin/bgu140.
  9. Abdel-Wahab O, Mullally A, Hedvat C, Garcia-Manero G, Patel J, Wadleigh M, Malinge S, Yao J, Kilpivaara O, Bhat R, Huberman K, Thomas S, Dolgalev I, et al. Genetic characterization of TET1, TET2, and TET3 alterations in myeloid malignancies. Blood. 2009; 114:144–7.https://doi.org/10.1182/blood-2009-03-210039.
  10. Deng W, Wang J, Zhang J, Cai J, Bai Z, Zhang Z. TET2 regulates LncRNA-ANRIL expression and inhibits the growth of human gastric cancer cells. IUBMB Life. 2016; 68:355–64.https://doi.org/10.1002/iub.1490.
  11. Nickerson ML, Das S, Im KM, Turan S, Berndt SI, Li H, Lou H, Brodie SA, Billaud JN, Zhang T, Bouk AJ, Butcher D, Wang Z, et al. TET2 binds the androgen receptor and loss is associated with prostate cancer. Oncogene. 2017; 36:2172–83.https://doi.org/10.1038/onc.2016.376.
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こちらのHP参照：http://www.hematology.org/Thehematologist/Diffusion/7877.aspx