ビタミンCの生理学的特徴について - 増田陽子のビタミンCブログ

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/odi.12446

Vitamin C: the known and the unknown and Goldilocks

SJ Padayatty. Oral Diseases (2016) 22, 463-493 doi: 10. 111/odi. 12446

ビタミンC欠乏症状は、11.4μM（0.2mg / dl）未満で起こると考えられている。（Jacob et al、1987; Schleicher et al、2009）

ビタミンCの酸化剤としての働き：

１．銅や鉄などの金属を還元

２．スーパーオキシドや過酸化水素を形成

３．スーパーオキシドなどから活性酸素種を生成する

これらの反応は、ミリモル濃度の血漿、細胞外液でインビボで起こる。（金属が存在すればVCが生理学的濃度で存在する細胞培養培地でも起こり得る（Parrowら2013）。）

アスコルビン酸は電子を一つ失い、アスコルビン酸ラジカルに、２つ失うとDHAになる。

・アスコルビン酸ラジカルは（酸素や鉄などの電子受容体が存在しない場合）、半減期が数秒〜数分にもなる（Buettner、1993）。通常のラジカルは1ミリ秒くらい。

・DHAはより安定しており、半減期は数分。DHAはグルコーストランスポーター（GLUT）で輸送される（Rumsey et al、1997、2000a; Corpe et al、2013）。

・DHAとアスコルベートラジカルいずれも可逆的にアスコルビン酸に還元されるが、DHAの環構造が失われ、2,3-ジケトグロン酸になると不可逆となる

ビタミンCが還元剤として働く酵素（Englard and Seifter、1986; Levine、1986、Levine et al、2006）

・モノオキシゲナーゼ

① ドーパミンｂ－ヒドロキシラーゼ

② ペプチジルグリシンアミド化モノオキシゲナーゼ・ジオキシゲナーゼ

③ プロリル４−ヒドロキシラーゼ（６種）

④ プロリル３−ヒドロキシラーゼ

⑤ リシルヒドロキシラーゼ

⑥ アスパラギニルヒドロキシラーゼ

⑦ トリメチルリジンヒドロキシラーゼ

⑧ ｃ−ブチロベタインヒドロキシラーゼ

⑨ ４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ

・⑩アミンオキシダーゼ

酵素	酵素の働き
哺乳類の酵素
ドーパミンb-モノオキシゲナーゼ	ノルエピネフリン生合成（Levine et al、1991）
ペプチジルグリシンα-アミド化モノオキシゲナーゼ	ペプチドホルモンのアミド化（Prigge et al、1999）

プロリル４－ヒドロキシラーゼ	コラーゲンヒドロキシル化（Prockop and Kivirikko、1995）
コーラゲンアイソザイム（3種類）
プロリル３－ヒドロキシラーゼ
リシルヒドロキシラーゼ

プロリル４－ヒドロキシラーゼ	低酸素誘導因子（HIF）水酸化（Myllyharju、2008年）
低酸素誘導因子（HIF）アイソザイム（3種類）

アスパラギニルヒドロキシラーゼまたはFIH-1（HIF阻害因子）	HIFの調節（Dann et al、2002; Lando et al、2002）

トリメチルリジンヒドロキシラーゼ	カルニチン生合成（Rebouche、1991a）
γ-ブチロベタインヒドロキシラーゼ

4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ	チロシン代謝（Lindblad et al、1970）

フラビンアデニンジヌクレオチド依存性アミンオキシダーゼ	ヒストン脱メチル化（Tsukada and Zhang、2006）
（リジン特異的デメチラーゼ1）

真菌酵素
デオキシウリジン10-ヒドロキシラーゼ	ピリミジンまたはデオキシヌクレオシドのデオキシリボース
チミン7-ヒドロキシラーゼ	部分の再利用経路（Stubbe、1985; Wondrack et al、1978）
ピリジンデオキシリボヌクレオシド20-ヒドロキシラーゼ

詳細：

① 神経系、副腎ノルエピネフリン合成に必要（Levine et al、1941b）。合成反応でビタミンCは消費される（Stewart and Klin man、1988; Fleming and Kent、1991）

② 視床下部や消化管ホルモンなどの分泌小胞にあり、ビタミンCを消費する（Prigge et al, 2000）。ペプチドホルモンを活性化させるために必要（Glembot-ski、1986; Eipper and Mains、1991; Priggeら、2000; Kumarら、2015）

⑦、⑧リシンおよびメチオニンからのカルニチン合成に必要（Dunn et al、1984）

⑩ チロシンの異化作用に必要で（Lindblad et al、1970）、アスコルビン酸が欠乏すると、チロシン異化障害によりチロシン血漿中濃度が増加する（Levine et al、1941a; Englard and Seifter、1986）

コラーゲンの水酸化：

アスコルビン酸欠乏で起こる壊血病の症状には、創傷治癒の遅れ、歯肉の緩みがあるが、これらは正常な結合組織が作られないことを示している（Crandon et al、1940; Lind、1953; Hirschmann and Raugi、1999）。

ビタミンＣは、プロコラーゲンの酵素反応を触媒し（Peterkofsky、1991、Kivirikko and Myllyla、1985; Prockop and Kivirikko、1995）、結合織の強度を高める。

（小胞体で合成されたプレコラーゲンのプロリンは３－ヒドロキシプロリンまたは４－ヒドロキシプロリンへ、リジンはヒドロキシリジンにヒドロキシル化されるが、この時に酵素として働くプロリル３－ヒドロキシラーゼ、プロリル４－ヒドロキシラーゼ、リシルヒドロキシラーゼの補酵素がビタミンＣである。（Peterkofsky、1991； Prockop and Kivirikko、1995； Pekkalaら、2003）

・ヒドロキシル化がないと、プロコラーゲンの分泌は減少する（Peterkofsky、1991）。

・ビタミンCがなくてもいくらかのヒドロキシル化が起こる可能性があります（Parsons et al、2006）。

・またこの反応とは別に、アスコルビン酸はコラーゲン合成を刺激することも示されている（Geesinら、1988; Sullivanら、1994）。

HIF-1の水酸化：

HIF-1aはHIF-1bと二量体を形成し、DNAに結合して標的遺伝子の転写を活性化させ（Dengler et al、2014）、発癌などとの関連が認められているが、アスコルビン酸はHIF-1aを水酸化し、プロテアソームによる分解の標的とする（Dengler et al、2014）。

また、培養細胞中のアスコルビン酸欠乏はヒドロキシル化を阻害し、HIF-1aを安定化させ（Kaczmarek et al、2007）、逆にアスコルビン酸を投与すると、細胞培養中のHIF-1活性は阻害され、HIF-1刺激に特異的な遺伝子転写は妨げられた（Kuiperら、2014; Vissersら、2007）

低酸素下でもHIF-1aのヒドロキシル化が阻害され、HIF-1aが安定化する。またHIF-1は様々な疾患に置いて、赤血球生成の抑制に寄与している（Franke et al、2013）。肺疾患（Shimoda and Semenza、2011）。心臓病（Semenza、2014）。糖尿病（Catrina、2014; Ichiki and Sunagawa、2014）。そして癌（Semenza、2013; Borsi et al、2015）

HIF-1はFIHにより阻害され、負に調整されているが、FIHはヒドロキシラーゼであり、アスコルビン酸を必要とする（Flashman et al、2010）。