抗酸化剤がオートファジーを抑制する？！ビタミンCは大丈夫？？
老化や様々な慢性疾患（がん、認知症ほかもろもろ）の原因として、酸化ストレスと病原性タンパクの蓄積の増加が近年のパラダイムとなっています。
これらを防ごうと思ったら、単純に考えて、酸化ストレスに対しては抗酸化力を、病原性タンパクの蓄積に対してはファスティングなどでオートファジーを高めようと思いますよね。
今回、この素敵なオートファジーが抗酸化剤などによって阻害される！？ということを小耳に挟んだので、少し調べてみました。
[20566712]の論文などによると、ビタミンEの大量投与や、NAC（Nアセチルシステイン）の投与によってオートファジーが阻害されるというのは確かにあるようです。
ここでオートファジーの促進や阻害について簡単に整理してみると、
オートファジーを手軽に促進するファスティングはROS（酸化ストレスを起こす活性酸素）、もっというとH2O2の増加を誘発し、オートファジーを促進しているようです[PMID:19407826]
（ファスティングによる酸化ストレスの増加は、オートファジーによる効果によって相殺される（むしろオートファジーによる健康効果が勝つ）ので、問題になりません。）
ちなみにビタミンEや、NACやグルタチオンなどのチオール系抗酸化剤はどちらも抗酸化剤ですが、
・ビタミンEはmTOR回路
・NACはJNK1活性からのBcl-2リン酸化
を介して、オートファジーを阻害するようで[20566712]
なかなか単純に「抗酸化物質はオートファジーを阻害する」とは言えないのかもしれないな？という雰囲気が漂ってきます。
またオートファジーについても、グリオーマなどのいくつかの腫瘍では、
化学療法や放射線療法などで腫瘍のオートファジーがアップレギュレートされ、細胞増殖は停止するがアポトーシスは誘導しない[15809734]
など、単純に「体のゴミたんぱくを減らす良い機能」とは考えられる訳ではなさそうです。
（こういうオートファジーが邪魔な状態には、オートファジーを阻害するビタミンEやNACなど使えそうです。）
そうは言っても、たいていはオートファジーは体に良い方向に働くわけだし、ビタミンCが大好きな私としては、ビタミンCはどうなの？！オートファジーを阻害しちゃうの？？と非常に心配になってくるわけです。
ビタミンCとオートファジーの関連について少し調べてみると、どうやらビタミンCはリソソームにおけるタンパク分解を促進し、[12153478]
しかも、その作用はアミノ酸がある状態で認められ、ない状態では起こらなかったので、[28804003]
絶食時（アミノ酸がない状態）ではオートファジーのスピードに影響なく、食べ物を食べている状態（アミノ酸がある状態）で、オートファジーを増やします。
（え、待ってこれって絶食時間を短くできるってことかな？最高じゃない♡）
また、普通のビタミンCでも酸化型ビタミンCでも同様のオートファジー促進効果があったようなので、この作用が抗酸化作用に関係ないことが推測されます。
そしてこのビタミンC依存性のオートファジーはSVCT2（トランスポーター）に依存して[26280298]
SVCT2は年齢や[23089627]、１型DMの骨髄[23999113]で低下し、逆にHCCの癌幹細胞などでは増えている[29872720] ようです。
HCCに対する効果への期待も高まります♡
ということで、まだまだ分かっていないことは多いですが、
ビタミンCはアポトーシスとオートファジーを調節してくれそう♡ということがわかったので、これからも私はビタミンCの内服と気が向いたときにIVCを続けようと思いました。
人工股関節によるコバルト中毒
2019年4月30日のドクターズデータ社からのメルマガで、メタルオンメタルの人工股関節によるコバルト中毒（パーキンソン症状や心筋症）の注意喚起がへーっと思ったのでご紹介します。
人工関節インプラントに含まれる、チタン、コバルト、クロム、モリブデンなどが、機械的摩擦や電気的腐食によって、最大59％の患者に関節周囲の炎症、軟部組織の損傷、骨溶解などを招く可能性があり、
それだけではなく、人工関節置換後の高血中Co濃度とパーキンソン症状や心筋症と関連があったという報告が相次いでいるようです。
これらの症例報告されていたコバルト濃度は116 µg / ml（基準値<0.8）などとても高く、セラミックオンポリエチレン製に再置換後はいずれも症状の改善と共に、血中濃度も減少しています。
もちろん全ての人工関節置換術後の患者さんに起こるわけではありませんが、無症候でも定期的に（半年から１年に１回程度？？）コバルトやクロム、チタンなど可能性のある金属の血中濃度の評価をするべきであると言及されていました。
ビタミンや栄養療法を勉強する私としては、これらの中毒性心筋症やパーキンソン症状は、コバルトによる酸化ストレスの増加によると考えられるため、グルタチオンやビタミンなど体内の抗酸化物質の値を測定したり、抗酸化物質が不足しないように心がけることも必要だと思いました。
コバルト中毒症状：心不全、不整脈、甲状腺機能低下症、感覚異常、聴覚障害および視覚障害、気分/認知の変化、消化器症状、パーキンソン症状など。
参考、出典：
ドクターズデータのニュースレターの2019年4月になかったけど、、、？一応貼っときます。
News and Knowledge | Doctor's Data
Zywiel MG, Cherian JJ, Banerjee S, et al. Systemic cobalt toxicity from total hip arthroplasties: review of a rare condition Part1 - history, mechanism, measurements, and pathophysiology. Bone Joint J. 2016;98–B:14-20.
Zywiel MG, Cherian JJ, Banerjee S, et al. Systemic cobalt toxicity from total hip arthroplasties: review of a rare condition Part 2. measurement, risk factors, and step-wise approach to treatment. Bone Joint J. 2016;98-B(1):14-20.
Woelber E, Van Citters DW, Steck T et al. Explant analysis from a patient exhibiting rapid acceleration of Parkinson disease symptoms and hypercobaltemia following metal-on-metal total hip arthroplasty- A case report. J Bone Joint Surg. 2016;6:e45 doi 10.2106/JBJS.CC.15.00063
Mosier BA, Maynard L, Nicholas G et al. Progressive cardiomyopathy in a patient with elevated cobalt ion levels and bilateral metal-on-metal hip arthroplasties. Am J Orthop. 2016:45(3):E132-5.
令和時代の、敗血症とビタミンCに関するランダム比較化試験18コ
令和になりました！
アメリカでは（少なくとも私の周りでは）少しも話題になっていませんw 日本人として少し悲しい・・・
でも別に、元号の必要性なんてこれっぽっちも感じないし、西暦だけの方が合理的なんじゃないかと思う、そんな新時代にw
2017年に話題になった敗血症とビタミンCのスタディについて少しアップデートします。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6451231/
一番大きい試験としては、VICTAS試験（他施設共同二重盲検試験）がありますが、VICTAS試験の考察によると、それ以外にも2018/10/4時点で、17件のランダム化比較臨床試験が計画されていたり走り出しているようです。
（CHESTの2018年のメタ分析はこの中ではありません。これはまた書こうと思います。↓）
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)31453-3/fulltext
ビタミンC単独対プラセボ（NCT01590303、NCT01434121、NCT02734147、NCT02106975、NC03338569、NCT03680274）
ビタミンCとヒドロコルチゾン対プラセボ（NCT03592693、NCT03649633）
3剤レジメン対ヒドロコルチゾン単独（NCT03333278、NCT03540628）
3剤レジメン対プラセボ（NCT03258684、NCT03335124、NCT03422159、NCT03389555）、
3剤レジメン対通常のケア（ NCT03380507）
現時点でパブリッシュされているのは、Fowler先生の有名なPhase１の論文だけでした。（NCT01434121）
J Transl Med. 2014 Jan 31;12:32. doi: 10.1186/1479-5876-12-32.
Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis.
・規模は（NCT03680274）が最大で800人（VICTASは500~2000人の予定）
・メタアナリシスが計画されているのは（NCT03389555およびNCT03680274）
あとは、問題点として対照群でステロイドの使用を許可していない研究は、転帰をビタミンCに帰因させるのは難しいかもしれないことが指摘されていました。
大昔の研究が１つあったけど、他はほとんど時期的に今後結果がどんどん出てきそうで、楽しみ。
アメリカがほとんどで、あとはカナダ、ニュージーオーストラリア、中国、カタールの研究が１件ずつ。メタアナリシスが計画されているのは、カナダの研究とメイヨークリニックと他施設の研究w という感じでした。
血圧を下げる作用別の栄養素
A4M（アメリカのアンチエイジング学会）の教科書、読み終わりました！
700ページ近くあって長かった・・・
なかなか面白い内容でした。今日から本気で 少しずつまとめます。
今日は血圧を下げる作用のある栄養素を紹介します。
降圧薬にもβブロッカーとか利尿薬とか、色々種類があるように、どうやって血圧を下げるかは栄養素によって違います。
ただ栄養素は薬と違って、体の中で色々な働きをするので、いくつかの種類にまたがって働くものも多いです。
（食物と、栄養素が並んで書かれていますが、サンザシやニンニクなんかはサンザシエキス、ニンニク抽出物などとして研究されているものが多いからです。）
1. 利尿薬の効果
サンザシ、ビタミンB6、タウリン、セロリ、GLA(γカルボキシグルタミン)、ビタミンC、カリウム、マグネシウム、カルシウム、タンパク質、コエンザイムQ10、
2. β阻害薬の効果
サンザシ
3. 中枢性αアゴニストの効果
タウリン、カリウム、亜鉛、ビタミンC、ビタミンB6、コエンザイムQ10
4. 血管拡張薬の効果
オメガ３、オメガ９（多価不飽和脂肪酸）、カリウム、マグネシウム、カルシウム、大豆、食物繊維、にんにく、フラボノイド、ビタミンC、ビタミンE、コエンザイムQ10、Lアルギニン、タウリン、セロリ、αリポ酸
5. カルシウムチャンネル阻害薬の効果
αリポ酸、ビタミンC、ビタミンB6、マグネシウム、Nアセチルシステイン、ビタミンE、サンザシ、セロリ、オメガ３、カルシウム、ニンニク
6. ACE阻害薬の効果
ニンニク、海藻（わかめ）、マグロ、イワシ、サンザシ、カツオ、ピクノジェノール、カゼイン、加水分解ホエイプロテイン、サワーミルク、ゼラチン、酒、ω３、卵黄、亜鉛
7. ARBの効果
カリウム、食物繊維、ニンニク、ビタミンC、ビタミンB6、コエンザイムQ10、セロリ、GLA＋DGLA（γリノレン酸、ジホモγリノレン酸）
心血管疾患に影響を与える栄養素（脂質、ビタミン、ALA、CoQ10、タウリンなど）
昨日に引き続き、血圧や心血管疾患のある方、また予防をしたい方に有用な栄養素の紹介です。
明日は、では具体的にどの様な食事や運動、サプリをどのくらい摂ったらいいか、という一覧です。
脂質：
・ω３、ALA（αリノレン酸）、EPA、DHAは血圧やHRを下げる
・ω６、GLA（γリノレン酸）は血圧下げないが、上がるのを防ぐ
（PGE1,2の合成をupさせることで、またアルドステロン値を下げルことにより、HTを防ぐ）
・ω３：６＝１：１〜１：２程度
・ω９：オリーブ油はBP下げる（ポリフェノールもあるが）
・繊維、リコピン：BP下げる
・ニンニク：BP下げる、おそらくNOをあげることによって。
約10,000 mcgのアリシン＝ニンニク4g
・わかめ：テトラ、ジ、トリペプチドや、TYR-LYSも入っている
・ビタミンC：Eを還元し、内皮障害を改善。
利尿効果などからBP、HR下げる
・ビタミンD：1,25(OH)D3とBPが逆相関
・B6（ピリドキシン）：ピリドキサールが活性型
α作動様作用、CCB、利尿薬様作用でBP下げる、500mg/day
・コエンザイムQ10：抗酸化剤（特に脂質）、BP下げる
CoQ10低下と高血圧は相関。120-225mg/day（1-2mg/kg/day）
・αリポ酸：水にも脂質にも溶ける、地オール化合物抗酸化物質
200mg/day でBP下げる
グルタチオン、システイン、C、E upさせる
カルシウムチャネルを正常化する
インスリン感受性を上げる
NO上げ、iNOS下げる（サイトカイン賛成）
NF-Kβの細胞しつから核への転移を阻害する
単球が内皮につくのを防ぐ
リノール酸を上げ、ミリスチン酸を下げる
・Lアルギニン：血管平滑筋のGMP↑ ⇨ NO↑ ⇨ BP↓
・タウリン：交感神経抑え、尿Nα↑させることで、BP下げる
尿、血中エピネフリン下げる
2-3g/day（もっと血圧下げたい時には増量）
副作用なし
・セロリ：セロリ油の3-N-フタル酸ブチルがBP下げる
・ピクノジェノール：（French maritime pine抽出物）フランス海洋松
BP下げ、トロンボキサン下げる
心血管疾患に対するアンチエイジング
心疾患の発生と栄養との関連：
・カリウムが豊富な食事は、HT患者の脳卒中発生率は41%低下させる。
・MI患者で地中海食を食べるとMI再発率が76%低下する。
・リスク因子がない本態性高血圧の50~60%に、栄養療法や抗酸化物質の補充が効果がある。
酸化ストレス：
・本態性高血圧は酸化ストレス（ROS）により発生すると考えられる。
・その酸化ストレスは、鉛、尿毒症、シクロスポリン、塩化ナトリウム、精製炭水化物、High fatなどから。
酸化ストレスによる高血圧発生の機序
・内皮細胞に対する構造、機能的損傷
・NO分解
・内皮細胞でのエイコサノイド代謝
・LDL酸化
・高血糖
・高インスリン
・脂肪酸動員増加
・カテコラミン増加
・アンギオテンシンⅡはNADPHを介し、酸素増加
病態生理学的刺激としては、
・RAS活性化→アンギオテンシンⅡ up
・内皮細胞機能障害→ペルオキシナイトライト up
・好中球活性化→過塩素酸 up
によって、酸化ストレスが増加し、血管障害（HT、動脈硬化）と心障害（心不全、不整脈）が進む。
心血管の健康と栄養素の関連
塩化ナトリウム：
・塩化ナトリウムによるHTは低Ca, Mg, Kで増悪し、これらが十分補充されると改善する。
・塩化ナトリウムはHTの他、血小板反応性、脳卒中（HTに独立して）、左室肥大、MI、CHF、突然死などと関連する。
カリウム：
・5000mg/dayが推奨
・K/Na比 3:1~5:1.14が理想
・BPと独立して、心・脳血管イベントの発生率を下げる
マグネシウム：血管平滑筋に結合しNαと競合することで、血圧下げる
高タンパク：
・非動物性たんぱくは血圧と逆相関する。
・動物性たんぱくの場合、脂質の少ない部分や、養殖ではなくwild caughtのものはω3が多く、飽和脂肪酸が少なくて良い。
・発酵乳製品も血圧を下げる
・バリン/チロシンは「自然のACE阻害剤」と言われ、1~1.5g/kgが推奨
・カテコラミン応答を下げ、ナトリウム利尿誘発する
アンチエイジングサプリ10種 最後
今日はレスベラトロール、DHEA、カルノシンで、これで第3章は最後です。
毎日16時間ファスティングしているし、糖化を改善するにはそれでいいかなって思っていましたが、カルノシンも飲んでみたくなりました。
それと、A4Mはホルモン補充療法推しで、12月の学会でも、ペプチド療法がめちゃくちゃ魅力的でした！！
現在アメリカのサプリ業界でのペプチドサプリは15%くらいだけど、20年後には40%くらいになるって。ホルモン補充療法でかなり良くなっちゃうから人気だし、未来の治療なんだよって学会にいた、色んな国の先生が言ってました。いやペプチドに興味がある人が学会に来ていたのかなww？ そんなDHEAもあります。
＜レスベラトロール＞
ポリフェノール、抗酸化、抗炎症作用。抗DM、体重↓、癌予防効果あり。
SIRT（サーチュイン）活性 ≒ カロリー制限の効果
効果
・eNOS（内皮シンテターゼ）活性アップ
（NOは血小板凝集低下、LDLの酸化防止、抗炎症作用あり、抗動脈硬化作用。）
・アミロイド斑減らす
・魚では寿命伸びたが、マウスは変化なし
量：250~500mg/day
＜DHEA＞（デヒドロエピアンドロステロン）
プレグネノロンから。性ホルモンの前駆体
・副腎、脳、生殖腺で分泌
・運動能↑、性欲↑、老化予防、免疫↑、アルツハイマー予防効果
・ヨーロッパでは禁止されている。ドーピングにもなる。
効果
・男性の性ホルモン↑、女性の更年期骨密度キープ、sexuality↑
・動脈硬化改善
・認知機能↑
副作用：前立腺などホルモン依存癌
量：サプリ開始前にベースをチェックすること！
男性200-300, 女性125-150を目標に、
男性は25-50mg/day, 女性は5-15mg/day
＜カルノシン＞
ベータアラニン＋ヒスチジンからなるジペプチド。赤肉に入ってる。
・脳、筋に存在
⭐︎糖化タンパクからグルコースを乖離する！生成も抑制する！！
（活性酸素を捕捉することで、糖化LDLも防ぐ）
・抗酸化物質で、特に脂質酸化に効果あり
・血小板凝集を改善（高い人は下げ、低い人は上げる）
・白内障の改善、皮膚のシワの改善、筋力アップ、消化性潰瘍の予防
副作用：特になし
（500mg以上で副作用出ると言う人もいるが、マウスの癌研究では100mg/kgだったので、人に換算すると980mgとかになる。）
量：100-200mg/day
